神经综述卵巢性脑白质营养不良的研究进

白质消融性白质脑病（leukoencephalopathywithvanishingwhitematter，VWM）又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良（childhoodataxiawithcentralnervoussystemhypomyelination，CACH），是近年来逐渐被认识的常染色体隐性遗传的脑白质营养不良，多于儿童期起病，临床异质性较大，其中有部分女性患者，成年后起病，除VWM表现外常伴有卵巢早衰。最早在年由Eicke报道，年Schiffmann等汇总了类似病例并将这类疾病命名为卵巢性脑白质营养不良（ovarioleukodystrophy，OLD），现认为是VWM的变异型。目前在国外文献上详细描述的OLD约30例，基因确诊的有20余例，而国内只有1例报道。现就OLD的临床特征、影像学表现、病理和遗传学特点作一系统综述，旨在提高相关医生的认识和重视，避免误诊或漏诊。

年德国医生Eicke报道了1例36岁女性，表现为步态异常和继发性闭经5年余。病程慢性进展，期间多次在外伤后出现急性加重，尸检提示脑白质广泛囊泡样破坏伴少突胶质细胞增生，当时诊断为“非典型广泛硬化（atypicaldiffusesclerosis）”。年Hanefeld等、年Schiffmann等在几名儿童患者中报道了VWM，年Schiffmann等报道了4名成年女性患者，同样表现为白质脑病且均伴卵巢早衰，头颅MRI提示对称的白质异常，和之前报道的VWM患儿的MRI表现极为相似，从而将其命名为OLD。随后的病理学研究证实了这类患者中脑白质髓鞘化不良和卵巢早衰的存在。年，Fogli等对8例OLD患者进行基因检测，同样发现EIF2B基因突变，提示其为VWM的变异型。近几年有关OLD的研究进展主要来源于病例报道，主要围绕编码真核细胞翻译启动因子（eukaryotictranslationinitiationfactor2B，eIF2B）亚基的基因突变，使临床医生对该病的基因型-表型关联有了进一步认识。与经典型VWM相比，OLD有着起病年龄晚、临床表现更多样、程度相对较轻、进展较慢的特点，头颅MRI提示白质消融范围更为局限，且均伴有卵巢早衰。

年荷兰的两项研究首次提出EIF2B基因在VWM中的致病作用，之后的研究发现EIF2B1-5任一种编码基因突变均可导致VWM。和经典的VWM一样，OLD是一种常染色体隐性遗传病，致病基因也是EIF2B。作为VWM的变异型，OLD的基因型-表型相关性相对较强。在至今报道的20多例基因确诊的OLD中，EIF2B5的c.G4A突变（p.ArgHis）最常见，多为纯合突变，表型上具有女性高发、发病时间晚、病程缓和且程度普遍较轻的特点。但是少数情况下，这类突变也可导致儿童起病的VWM，说明EIF2B基因不是决定表型的唯一因素，环境因素和其他基因也起了一定作用。最近几年的病例报道逐渐发现EIF2B5、EIF2B2的其他位点突变，另有3例EIF2B3和1例EIF2B4突变被报道，但由于例数过少尚未总结出基因型-表型规律。在OLD所有的EIF2B突变类型中，大多数为错义突变，而移码突变和无义突变则较为少见。

EIF2B1-5作用于mRNA的翻译过程，分别编码eIF2B的5个亚基（eIF2Bα-ε），而eIF2B在mRNA翻译的启动和另一个起始因子eIF2（由亚基α，β，γ组成）的激活中起着重要作用。当EIF2B发生突变时，可导致eIF2B活性的下降，长时间的eIF2B活性下降可以通过一系列信号通路使细胞对应激的敏感性增加。因此，即使很小的应激事件也可以导致eIF2B活性的大幅降低，活化内质网应激，从而导致未折叠蛋白应答的过度激活，进一步引起细胞的凋亡和死亡。而eIF2B在神经胶质细胞中的活性本身相对较低，当由于各种原因eIF2B活性进一步降低时，少突胶质细胞和星形胶质细胞因此也更容易受影响。另外，男女在髓鞘密度、少突胶质细胞的生存周期和髓鞘降解速度上存在差异。此外，卵巢功能衰竭导致相应激素的减少可以进一步增加神经胶质细胞对EIF2B突变的易患性。这或许可以解释EIF2B突变的患者中女性更多。而有关EIF2B基因突变与卵巢早衰的关系，至今不太明确，推测可能是因为EIF2B突变增加卵泡的凋亡，加速卵泡数量的减少，从而导致卵巢早衰。

本病较为罕见，在被报道的约30例OLD患者中，神经系统平均发病年龄在30岁左右（8-61岁），卵巢早衰相关症状的出现年龄平均25岁（11-43岁）。

（一）神经系统表现

约1/4的OLD存在诱发或加重因素，以脑外伤、感染发热、雌激素替代治疗、怀孕、分娩较为常见。神经系统首发症状中以痉挛性截瘫和小脑性共济失调最常见，其他症状包括癫痫（多为强直-阵挛发作或癫痫持续状态，少数为局灶性发作）、精神症状（精神分裂症状、抑郁或偏执等行为异常）、认知功能下降（表现为记忆力、智力低下等）、复杂性偏头痛（比如偏瘫型偏头痛）、感觉麻木、光过敏等。

神经系统体检可完全正常，也可见眼球活动异常，多表现为追踪、扫视异常，可有眼震，少数会出现构音障碍、吞咽困难等球麻痹体征，余脑神经检查多正常。四肢肌力下降，以双下肢明显，且患肢腱反射亢进，巴宾斯基征阳性。指鼻试验、跟膝胫试验等小脑性共济失调体征亦可阳性。

OLD根据病程可分为3类亚型：①原发进展型：是OLD最常见的临床类型，疾病缓慢加重，没有明显的急性加重也没有好转过程，此型通常缺乏诱发或加重因素，由于进展速度缓慢预后一般较好。②继发进展型：首次发作后病情稳定或呈复发-缓解，遭受应激事件如激素替代治疗、怀孕、分娩、感染可使病情再次出现，之后病情持续进展，伴或不伴有急性复发。相比于其他VWM，由诱发因素导致的急性加重在OLD中相对少见。③复发缓解型：表现为疾病反复，每次发作前可有应激事件，每次发作之间病情稳定，部分可恢复到基线水平。

（二）卵巢早衰

卵巢早衰是指女性在40岁前出现超过6个月的原发或继发性闭经，实验室检查提示促性腺激素水平增高，B超有时可见卵巢萎缩。OLD患者均合并卵巢早衰，多在20-30岁之间出现，其中约一半患者在神经系统症状出现之前即表现出来，如闭经、不育和绝经期提前等。因此，对于不明原因的卵巢早衰患者，需要考虑到OLD的可能，应







































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