交感性眼炎的研究现状

本文原载于《中华眼科杂志》年第10期

交感性眼炎是一种少见的双眼非坏死性肉芽肿型葡萄膜炎，主要发生于穿透性眼外伤或内眼手术后。受伤眼或手术眼称为刺激眼，对侧眼称为交感眼，双眼具有相似的病理表现。交感性眼炎的发生率在穿透性眼外伤后为0.2%~0.5%，在内眼手术后为0.01%[1]。交感性眼炎发病没有预测性，与性别、种族无明显相关。Kumar等[2]报道儿童群体中交感性眼炎的发病率为0.24%，与人群发病率具有一致性。交感性眼炎临床表现多样，病情易反复恶化，若未得到及时的诊断和有效的治疗，最终可致盲，且交感眼的预后差于刺激眼。因此，对于交感性眼炎，早期诊断和及时正确的治疗至关重要。

一、交感性眼炎的病因

交感性眼炎的常见病因包括穿透性眼外伤和内眼手术[3]。诱发交感性眼炎的内眼手术有玻璃体视网膜手术[4]、巩膜扣带术[5]、穿透性角膜移植术[6]、抗青光眼手术、白内障摘除术等，其中玻璃体视网膜手术为主要诱发病因。此外，近年研究报道了诱发交感性眼炎的少见刺激因素，如玻璃体腔注药术[7]、眼碱烧伤[8]、脉络膜黑色素瘤放射治疗、睫状体激光光凝术[9]、隐匿性眼球破裂伤[10]、病灶累及角膜缘的重度角膜炎[11]。

二、交感性眼炎的发病机制

交感性眼炎的发病机制最初推测可能与感染因素有关。但是，随着免疫学研究的进步，越来越多的证据证明其发病与自身免疫反应有关，而微生物则发挥佐剂作用[12]。delaFuente等[13]报道1例合并人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染的交感性眼炎患者，HIV感染后CD4+T细胞计数降低，减缓了交感性眼炎病情的发展，经高效抗逆转录病毒治疗后，CD4+T细胞计数增多，促进了交感性眼炎的炎性反应，使病情加重。由此说明T淋巴细胞在交感性眼炎的发病过程中发挥重要作用。

交感性眼炎是眼组织抗原，包括葡萄膜色素相关抗原、视网膜可溶性抗原（S抗原）、晶状体抗原等，暴露于结膜或眶内淋巴组织，诱发的T淋巴细胞介导的迟发性超敏反应。Wang和Chan[14]提出葡萄膜色素抗原能诱发CD4+T细胞介导的葡萄膜炎，动物的虹膜、睫状体和脉络膜发生显著的炎性反应，而视网膜较少受到累及。Patil等[15]报道1例穿透性眼外伤后交感性眼炎患者，刺激眼的结膜下出现色素沉着，病理学检查结果显示结膜基质表层的血管周围存在较多富含色素颗粒的噬色素细胞，同时有较多的CD3+和CD4+T细胞，推测发生交感性眼炎的主要机制为CD68+噬色素细胞吞噬抗原提呈色素，促进T淋巴细胞聚集，诱发交感性眼炎。Tripathy等[16]报道1例使用结膜植片治疗角膜穿孔诱发交感性眼炎患者，提出角膜外伤葡萄膜组织嵌顿是导致交感性眼炎的重要危险因素。

细胞因子和趋化因子与交感性眼炎的发病存在一定相关性。Abu等[17]提出基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）9、单核细胞趋化蛋白（chemokinesmonocytechemotacticprotein，CCL/MCP）1及基质细胞衍生因子（stromalcell-derivedfactor，CXCL/SDF）参与交感性眼炎肉芽肿的形成，研究发现上调实验动物的MMP-9以及MCP-1，眼部前节的炎性反应加重。

交感性眼炎的发生机制除了与免疫反应和炎性反应有关外，光感受器的氧化应激反应成为近年的研究热点。Kaneko等[18]对交感性眼炎微小RNA的含量进行分析，发现27个微小RNA含量下调，其发生具有统计学意义，其中4个微小RNA（has-miR-1、has-let-7e、has-miR-9、has-miR-）在炎性反应通路上起主要作用。Has-let-7e和has-miR-9下调使视网膜内核转录因子kappaB1（nuclearfactorkappaB1，NFkB1）上调，而has-miR-9下调使视网膜内肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNF-α）上调。TNF-α和NFkB1可诱导一氧化氮合成酶（nitricoxidesynthase，INOS）生成，在其催化下生成的一氧化氮（NO）与线粒体内的氧自由基（O2－）结合，生成具有细胞毒性的过氧化硝基（ONOO－），使光感受器内层发生氧化应激反应而凋亡。这可能与交感性眼炎最终致盲有关[19]。Kase等[20]提出视网膜α晶状体蛋白的表达与视网膜细胞凋亡相关，α晶状体蛋白存在于正常视网膜光感受器细胞的胞质中，而在交感性眼炎凋亡的光感受器细胞中α晶状体蛋白含量极低。

前房相关免疫偏离（anteriorchamber-associatedimmunedeviation，ACAID）是使眼球免受免疫介导炎性反应损伤的保护性机制之一，即进入前房的抗原所诱导的免疫偏离反应。Lei等[21]提出当发生ACAID时，TGF-β1和IL-10升高，干扰素γ降低，CD4+、CD25+、Foxp3+T细胞计数增高。当发生穿透性眼外伤时，眼球完整性被破坏，TGF-β1和IL-10降低，干扰素γ升高，使得眼球的免疫保护机制受到破坏，从而诱发交感性眼炎。除此之外，已有研究确切提出具有基因易感性患者易发生交感性眼炎，尤其人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA），主要包括HLA-A11、Cw、HLA-DRB1*4、HLA-DQB1*04、HLA-DR4、HLA-DQw3和HLA-DRw53，其中后两种与交感性眼炎的发生密切相关[22]。同时，有研究提出细胞因子基因多态性与交感性眼炎病情的严重程度相关，可用于确定合适药物的维持治疗剂量，评估预后和复发率[23]。

三、交感性眼炎的组织病理学研究

交感性眼炎为肉芽肿性葡萄膜炎，主要由淋巴细胞、巨噬细胞及多核巨细胞组成。炎性反应早期以CD4+辅助性T细胞为主，晚期以CD8+细胞毒性T细胞为主，但也有研究提出交感性眼炎晚期B淋巴细胞和巨噬细胞较T淋巴细胞丰富[24]。交感性眼炎多可出现Dalen-Fuchs结节病理改变，主要位于Bruch膜与色素上皮层之间，成熟期主要由淋巴细胞、组织细胞、去色素上皮细胞以及少量淋巴细胞组成。Furusato等[25]提出交感性眼炎的肉芽肿和Dalen-Fuchs结节的主要细胞成分为M1巨噬细胞，且分泌多量的IL-23、CCL19、趋化因子配体11等细胞因子和炎性反应趋化因子。Aziz等[24]提出交感性眼炎经糖皮质激素治疗后，组织病理学特点缺乏典型性，为其病理学诊断带来一定困难，并指出组织病理学表现与疾病的严重程度之间无密切关系。

四、交感性眼炎的临床表现

从出现诱发因素至交感性眼炎发生可间隔5d至66年，最危险的时间是诱发因素出现后的4~8周。穿透性眼外伤诱发交感性眼炎的潜伏时间平均为6.5个月，而内眼手术后的潜伏时间平均为14.3个月。

除与诱发因素有关的表现外，刺激眼与交感眼的症状和体征基本相同。交感性眼炎以全葡萄膜炎多见，表现为不同程度的视力下降、眼痛、畏光、流泪，近视或远视，眼压或高（≥21mmHg，1mmHg=0.kPa）或低（≤6mmHg）。眼部体征急性期为前节炎性反应，后节玻璃体炎性混浊、多灶性黄白色Dalen-Fuchs结节、浆液性视网膜脱离等；慢性期为前节角膜带状变性、虹膜睫状体萎缩、并发性白内障，后节视网膜和脉络膜萎缩、晚霞状眼底表现等[8,11]。Galor等[26]提出眼内炎性反应和渗出性视网膜脱离为导致视力下降的主要因素，而其他眼部并发症对视力影响轻微。

临床还可见一些相对罕见的临床表现。Kawashima等[27]报道2例以双耳听力下降为始发表现的交感性眼炎，并提出可能由于T细胞介导鼓膜中层色素细胞发生自身免疫反应，造成耳蜗平衡器功能紊乱，导致听力瞬间或永久损伤。此外，部分交感性眼炎患者出现与Vogt-小柳原田综合征相似的临床表现[9]。Goudot等[28]提出淋巴细胞性脑膜炎为交感性眼炎常见的眼外临床表现，通常发生于穿透性眼外伤后，分析可能穿透性眼外伤导致自身抗原大量释放于血液循环系统，使自身免疫反应增强，从而导致脑脊液中淋巴细胞计数增高。

五、交感性眼炎的诊断

交感性眼炎经过早期诊断和治疗，一般可获得较好的视力预后，从而降低致盲率。其诊断主要依赖病史、典型临床表现和体征，临床缺乏特异实验室检查结果辅助诊断，眼部影像学检查具有重要意义。FFA和ICGA可用来评估炎性反应的范围，OCT通过观察浆液性视网膜脱离的程度，反映病情的变化和对治疗的反应。

交感性眼炎的FFA图像，静脉期视网膜色素上皮可有多发荧光渗漏点，晚期形成荧光积存[29]；Dalen-Fuchs结节表现为早期低荧光，晚期高荧光，慢性期Dalen-Fuchs结节萎缩，出现窗样缺损、视网膜血管着染。交感性眼炎的ICGA图像，中晚期低荧光区域与FFA图像的高荧光区域和视网膜脉络膜黄色萎缩区相对应，而晚期低荧光消失，说明该区域有活动性脉络膜炎性反应改变，低荧光点的表现可能与脉络膜细胞浸润引起微循环障碍有关[30]。

交感性眼炎的OCT表现具有一定特点。Magalh?es等[31]报道1例交感性眼炎患者的频域扫描OCT影像，表现为多小叶的视网膜下积液，视网膜下被"小隔"分成多个空间。Mahendradas等[32]报道1例频域OCT表现为伴有RPE层撕裂的交感性眼炎患者，提出导致RPE层撕裂的原因为脉络膜渗出水肿，同时指出RPE层撕裂为导致视网膜下积液的主要原因。此外，有研究提出可将频域相干光层析深度增强成像术用于交感性眼炎的检查，得到RPE下层脉络膜厚度图像[33]。随着病情的好转，脉络膜的厚度逐渐恢复正常，可通过观察脉络膜的厚度，反映交感性眼炎的治疗效果[34]。

六、交感性眼炎的治疗

药物并不能预防交感性眼炎的发生，却是主要的治疗方法[35]。当刺激眼仍有视力时，应首先选择药物治疗。药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂。治疗方式主要包括局部点眼、口服及静脉注射。为减少全身用药的不良反应，有研究提出可使用球周注射、玻璃体腔注射和眼内植入等方式。

（一）糖皮质激素

近些年糖皮质激素已成为临床治疗交感性眼炎的一线用药。有研究提出早期给予交感性眼炎患者大剂量糖皮质激素，对提高视力、减少复发具有显著作用[36]。糖皮质激素推荐使用方法为每天每千克体重口服用药0.5~2.0mg，或者每天口服用药50~75mg联合局部点眼。治疗维持3个月，再对病情进行评估。若炎性反应已得到有效控制，可逐渐减量用药3~6个月[37]。Vote等[22]提出糖皮质激素达到维持剂量后，应继续用药3~6个月进行停药试验，炎性反应彻底控制6~12个月后，方可终止治疗。重度患者可考虑采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗（1.0g/d，共3d）。为减轻全身应用糖皮质激素带来的不良反应，早期可采用曲安奈德玻璃体腔注射方法治疗交感性眼炎，但其疗效的维持时间和最佳的治疗剂量尚不明确[38]。曾有研究提出糖皮质激素球周注射也可成功治疗交感性眼炎，但需要在特定时间内进行规律注射，并且也存在发生并发性白内障和继发性青光眼的可能性[39]。近年有研究指出采用氟氢松缓释剂眼内植入方法，可有效降低全身糖皮质激素用药量，减少糖皮质激素全身用药导致的并发症和局部用药的次数[40]。但是，相关研究提出采用氟氢松缓释剂眼内植入方法治疗交感性眼炎，复发率较高，尤其在交感性眼炎发病后12个月易出现复发；此外，由于植入制剂在眼内保存的时间为2.5年，需行多次的眼内植入。Almeida等[41]报道1例交感性眼炎患者，玻璃体切除术后无晶状体眼，氟氢松缓释剂植入后移位进入前房，进一步导致角膜水肿和前房炎性反应。

（二）免疫抑制剂治疗

临床观察发现与Vogt-小柳原田综合征比较，交感性眼炎对糖皮质激素的敏感性相对较低，单纯使用糖皮质激素常不能使病情得到完全控制，且复发率较高。因此，有学者建议应尽早给予糖皮质激素和免疫抑制剂的联合治疗[42]。

临床常用的免疫抑制剂类型有抗代谢药、T细胞活化抑制剂和烷化剂。主要包括环孢素（CsA）、硫唑嘌呤、甲氨蝶蛉、麦考酚酯、他克莫司（FK-）、环磷酰胺及苯丁酸氮芥。CsA是一种新型T淋巴细胞调节剂，通常与糖皮质激素联合治疗难治性交感性眼炎，推荐初始剂量为每天每千克体重5mg，维持剂量为每天每千克体重1mg[22]。CsA抑制自身免疫反应的作用有限，对于合并渗出性视网膜脱离的交感性眼炎初发患者，仅应用糖皮质激素联合CsA无法完全控制炎性反应发展。相关研究结果指出首先使用糖皮质激素大剂量冲击5~7d，逐渐减少糖皮质激素用量，视病情的严重程度给予CsA脉冲击治疗1或2次（总剂量≤1mg），加用CsA和环磷酰胺口服。另有研究提出硫唑嘌呤的推荐剂量为~mg/d，治疗6~12个月后可逐渐减量；甲氨蝶蛉替代糖皮质激素治疗急性复发性交感性眼炎的推荐剂量为10.0mg/d[42]。儿童对免疫抑制剂的耐受性良好，且适当应用可获得较好的视力预后[3]。

（三）生物调节剂治疗

已用于临床的生物调节剂主要包括TNF-α抗体、细胞因子受体抗体及干扰素α。TNF-α抗体在临床应用较多，主要包括依纳西普（重组融合蛋白）、英夫利昔单克隆抗体（人鼠嵌合型单克隆抗体）、阿达木单克隆抗体（重组人单克隆抗体）。有研究提出阿达木单克隆抗体可有效治疗儿童急性期难治性葡萄膜炎，但该方法的长期治疗效果仍有待观察[43]。Bravo-Ljubetic等[44]报道1例有晶状体眼前房型IOL植入术后诱发交感性眼炎患者，使用阿达木单克隆抗体成功控制病情。

使用药物是临床治疗交感性眼炎的有效方法。然而，糖皮质激素和免疫抑制剂的应用可出现一定不良反应，因此越来越多的研究针对交感性眼炎无药物缓解时间进行深入探索。Payal和Foster[45]对19例交感性眼炎患者进行随访，其中3例患者逐步停用糖皮质激素和免疫抑制剂，无药物缓解时间5年，且视力预后较好。Patel等[46]提出短期使用大剂量苯丁酸氮芥治疗交感性眼炎，治疗方案为初始每天2mg，服用1周，随后每周增加2mg，同时逐渐减少口服糖皮质激素的剂量，患者每周行血常规检查，若白细胞计数低于2.4×个/L、血小板计数少于×个/L或×个/L时停用。苯丁酸氮芥对炎性反应的控制率可达到%，81.3%患者交感眼的视力能够达到20/40或以上。口服苯丁酸氮芥出现不良反应时间较晚，短期不良反应如恶心、呕吐、脱发等发生率较低，因此可短期大剂量使用苯丁酸氮介，避免全身长期用药，减轻全身不良反应。

七、交感性眼炎的预防

眼内容物摘除术和眼球摘除术是预防严重眼外伤导致交感性眼炎的经典治疗方法。但是，有研究指出眼内容物摘除术后残留的葡萄膜组织，可能是诱发交感性眼炎的主要因素[47]，并提出眼球摘除术更适用于眼球损伤严重、葡萄膜组织难以彻底清除的患者。但是目前尚无研究结果证明眼内容摘除术诱发交感性眼炎的风险大于眼球摘除术。Zheng和Wu[48]指出在保留受伤眼的情况下，交感性眼炎的发病率极低，且通过药物治疗可使患者的炎性反应得到完全控制，视力通常可得到一定恢复，因此眼球摘除术和眼内容摘除术并非交感性眼炎的首选预防和治疗方法，尤其在受伤眼还保留一些功能时。对于已发生交感性眼炎的患者，眼球摘除术或眼内容物摘除术已不具备预防作用，并且视力预后无差别，因此保护眼球的完整性，使用药物治疗仍为首选方法[5]。此外，眼球穿透伤后应及时清创缝合，虹膜睫状体伤口嵌顿是诱发交感性眼炎的重要因素之一，所以在清创缝合时应避免眼内组织嵌顿于伤口；伤口污染和感染可能通过佐剂作用诱发免疫反应，是交感性眼炎的诱发因素，因此清创缝合后应全身使用广谱抗菌素，减少伤口感染的机会。由于反复的内眼手术可能导致发生交感性眼炎，因此应尽可能避免对同一眼进行反复内眼手术，应尽量放弃无视力恢复可能性或可能性很小的内眼手术。

参考文献

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